小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
樱田家身为一国的王族，有九个孩子，也就意味着有九位继承人等待着登上下一任的王座，为了选出最适合做国王的那一个人，现任的国王在城市里设置了200个摄像头，全方位的拍摄这九个孩子的一举一动并且放松给民众。 活泼开朗温柔可人的樱田葵（芽野爱衣 配音）、对一切都无所谓的樱田修（木村良平 配音）、爱财如命的樱田奏（石原夏织 配音）、非常害羞十分讨厌摄像机的樱田茜（花泽香菜 配音）、拥有七重分身的樱田岬（松井惠理子 配音）、有些神经质的樱田遥（村濑步 配音）、童颜巨乳的樱田光（小仓唯 配音）、年纪虽小却拥有一身怪力的樱田辉（胜田诗织 配音）和能够同动物们说话的樱田栞（铃木爱奈 配音），他们中究竟哪一个会成为下一任国王呢？
特别喜欢游戏和金平糖的高中生白柳启，有一天，被一个自称是魅音的神秘女子卷入了战场。 魅音对聚集起来的人们说：“你们已经没有户籍了。” “请成为实验观测器吧。”在场的每人都被给予了特殊的能力参加各种项目。 下定决心要摧毁这一组织的启，以谁都无法预料的能力和罕见的“脑”能力为武器，新时代的头脑派能力战斗开始。
津场木葵（东山奈央 配音）表面看来只是一个平凡的大学二年级女生，实际上从祖父那里继承了能够看见妖怪的力量。祖父过世之后，葵忽然在某一天被召唤到了名为“天神屋”旅馆之中，这座旅馆坐落在妖魔鬼怪聚集的隐世之中。 原来，葵的祖父在生前签下了巨额债务，无奈之下只能用葵来还债，答应将葵嫁给天神屋的大老板（小西克幸 配音），然而，葵无论如何都不愿意违背自己的心意，于是，她决定留在天神屋，靠打工还债。完美主义者银次（土岐隼一 配音）、性格冲动粗鲁，但却每一天都在认真努力的晓（内田雄马 配音）、外表冷漠但内心火热的雪女（加隈亚衣 配音），和这些妖怪们在一起，葵的日常拉开了序幕。
