广东梅州平远县农村妇女张爱兰的孩子被检查出身患重度地中海贫血需要骨髓移植三十万手术费，每个月输血维持生命要五千元，她老公决定放弃孩子的治疗，无奈之下张爱兰不顾丈夫的阻拦给自己卧病瘫痪多年的母亲磕头挥泪告别离开家乡，骑着一辆有棚的三轮车离开了家乡，踏上了去往广州的艰难求生之路。贫困潦倒的张爱兰带着孩子流落街头，后遇上酒吧驻唱歌手宁雨冰。曾经也有过流落街头经历的宁雨冰对这对母子起了恻隐之心，决定帮助这对母子。于是他开始街头做义演，呼吁众多爱心人士捐款帮助这对母子。在众人的援手之下，终于筹齐了手术费，挽救了一条小生命。
刘国忠（任达华 饰）是一个身患绝症的警察，他的前途暗淡无光，他接到任务要保护一个证人的女儿。督察马军（甄子丹 饰）是身手了得的武术家，一心要接替忠的位置。忠派去黑道大哥宝爷（洪金宝 饰）身边的卧底意外死亡，原因不明，忠怀疑是宝爷所为。于是把宝爷押送到警局盘问，苦于没有证 据，忠迫不得已开始捏造证据控告宝爷，全警局都深谙此道，只有军蒙在鼓里。 然而，证据神秘消失，宝爷走出警局时，扬言要杀掉忠的所有手下，果然他身边的冷血杀手Jack（吴京 饰）干掉了忠一帮下属，马军意外发现，忠的下属和宝爷之间原来还另有恩怨，马军怒火中烧，决定与宝爷和Jack决一死战。
自从六岁那年，妈妈从天台一跃而下，林志宏（文俊辉 饰）就再也没有说过一句话。与婆婆相依为命的他生命里从来没有父亲的存在。“爸爸飞去了远方，只要花开爸爸就会回来。”这是妈妈自幼对林志宏说的话。 陈满堆（陈奕迅 饰）的童年经历同样不愉快，如果不是遇上老大（曾志伟 饰）可能早已被打死或者饿死街头。老大给他分配任务，成功后给他生活费用。这次的新任务是把黑帮头子纽乔泽（林子祥 饰）的儿子找出来，于是陈满堆进了学校当校工。 三个人就这样相遇了，陈满堆，林志宏，以及代课老师miss张（林苑 饰），三个各自怀着自己心事、有着自己心病的人，奇迹般地建立起互相信任、单纯直接的感情。直到纽乔泽出现，大家才惊现林志宏就是纽的儿子。 个人都有着自己的使命，亦有着自己的选择。
本片为系列最终章。莱诺发下毒誓，非找到阿列斯基与他对决不可。
